舞台はモンスターの世界。毛むくじゃらの青いモンスターサリーと、その相棒である一つ目モンスターマイクは、大企業であるモンスターズ株式会社（モンスターズ・インク）で働いている。モンスターズ・インクの業務内容は、無数に保持している“人間の子供の部屋へ通じるドア”からモンスター達を送り込み、怖がる子供たちの悲鳴をエネルギーに変換、モンスターの世界にへ供給するというもの。この世界では「人間の子供は危険」とされており、怖がらせるのが仕事であるモンスター達は、同時に子供達を恐れてもいる。サリーはこの会社で誰からも尊敬される「ナンバー・ワンの怖がらせ屋」である。

昨今、テレビやゲームなどの影響からモンスターを怖がらない子供が増え、会社の業績は悪化していた。そんなある日、サリーは人間の女の子（ブー）がドアの向こうからこちらへ入って来る場に居合わせてしまう。サリーとマイクは、彼女をなんとか人間の世界に戻そうと奮闘する。

声優・キャラクター
ジョン・グッドマン、ビリー・クリスタル、メアリー・ギブス、スティーヴ・ブシェミ、ジェームズ・コバーン、ジェニファー・ティリー、ボブ・ピーターソン、ジョン・ラッツェンバーガー、フランク・オズ、ダニエル・ガーソン

モンスター・シティ最大の会社、その名は《モンスターズ株式会社》。この会社の仕事は、モンスター・シティのエネルギー源である子供たちの悲鳴を集めること。そして、モンスターズ社のエリート中のエリートで全社員の憧れの的となっているのが、悲鳴獲得ポイントNO.1の怖がらせ屋、サリーことジェームズ・ P.サリバンだ。仕事上のパートナーで大親友のマイク・ワゾウスキとのコンビは完璧。一目見ただけでビビってしまう恐ろしいルックスと、日々の厳しい訓練の成果である脅かしテクニックで、次々とエネルギー・ボンベを子供の悲鳴で満タンにしていく。だが、実はモンスターの方こそ、子供たちを心底怖がっていた。彼らは人間の子供は有毒だと信じており、例え靴下一枚であってもモンスター・シティに持ち込むことは禁止されているくらいなのだ。そしてモンスター・シティの歴史を揺るがす大事件は、ある日突然に起こった。仕事を終えたサリーが残務整理をしていると、そこには小さな人間の女の子が立っていたのである！会社に知られれば自分たちも隔離されてしまうため、サリーとマイクは厳しい追跡を逃れてこっそりと少女を人間界に戻そうとするが…。